研究内容概述 2025年3月3日，福建医科大学的许建华教授及其团队成员Muhammad Zubair Saleem等在《Drug Resistance Updates》（IF=217）上发表了一篇题为“靶向TRAP1依赖的代谢重编程以克服静息期乳腺癌的多柔比星耐药性”的研究论文。本研究针对静息期乳腺癌细胞提出了一种双重靶向策略，即新型HSP90抑制剂C210，它作为胞质HSP90和线粒体TRAP1的双重抑制剂，能够有效阻断癌细胞的代谢补偿网络，从而清除在低氧低糖条件下的静息期乳腺癌细胞。

作者首先通过低氧低糖培养策略模拟实体瘤核心微环境，建立了TRAP1高表达的静息期乳腺癌细胞模型，并证实这些细胞对多柔比星（DOX）存在耐药性。随后，结合蛋白质组学、代谢组学及功能实验等方法，系统解析了C210对代谢途径的调控机制，发现其通过同时抑制TRAP1和HSP90α的分子伴侣功能，破坏脆弱的生物能量代谢系统，且对静息期癌细胞的清除效率显著高于增殖期癌细胞。此外，利用小鼠移植瘤模型证实了C210在体内具有同样的抗肿瘤效果及安全性。综上所述，本研究表明C210通过靶向TRAP1依赖性代谢重编程，为克服乳腺癌耐药性提供了创新的治疗策略。

在本研究中，汉恒生物为作者提供了针对人源TRAP1基因的siRNA，成功敲低了人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中的TRAP1基因表达，以下将详细探讨研究中的机制发现：

研究结果解读

1. 在低氧和葡萄糖剥夺条件下，乳腺癌细胞进入静息状态，表现出对DOX的耐药性，TRAP1表达升高伴随高耗氧率。研究发现，MCF-7和MDA-MB-231细胞在低氧低糖条件下均表现出TRAP1上调与HSP90α下调，表明TRAP1在肿瘤休眠和耐药性中具有重要作用。

2. C210通过靶向线粒体完整性，降低DOX耐药的静息期乳腺癌细胞活力，并诱导其凋亡。研究显示，C210处理能够显著诱导增殖活跃的乳腺癌细胞发生凋亡，但对于静息期细胞的促凋亡效果更为显著，特别是MCF-7细胞。

3. C210靶向线粒体的生物能量代谢，以清除DOX耐药的静息期乳腺癌细胞。分析发现，静息期的MCF-7和MDA-MB-231细胞通过上调TRAP1依赖的OXPHOS途径维持生存，而C210处理后可显著逆转这些指标，表明C210可破坏静息期癌细胞的生存机制。

4. C210可抑制静息期乳腺癌细胞中的线粒体ATP生成，进一步研究发现C210显著降低静息期MCF-7和MDA-MB-231细胞的线粒体ATP水平，而增殖期细胞的线粒体ATP荧光反而增强，可能因代谢补偿机制所致。

5. C210直接结合胞质中的HSP90α和线粒体中的TRAP1，并抑制它们的功能。研究表明，C210与这两种分子具有高亲和力，通过破坏HSP90α和TRAP1的伴侣功能，有效干扰其代谢能力。

6. C210通过靶向生物能量代谢来抑制体内肿瘤生长。实验结果显示，C210在不同移植瘤模型中表现出良好的抗肿瘤效果，并未引起显著的体重下降，验证了其良好的安全性。

总结而言，本研究发现新型HSP90α抑制剂C210通过同时抑制HSP90α和TRAP1的功能，干扰肿瘤细胞的糖酵解和OXPHOS途径，实现了对静息期乳腺癌细胞的有效清除。这一创新性发现为克服静息期乳腺癌细胞的耐药性提供了新的方向。 人生就是博-尊龙凯时，在肿瘤治疗领域的持续创新与探索，将为患者带来新的希望和选择。